ASCO中國之聲丨肺癌速報：韓寶惠教授團隊發布多項成果
2021年ASCO年會于2021年6月4-8日以虛擬會議的方式在線上舉辦。中國學者也在本次會議上發布了多項研究，本文介紹上海交通大學附屬胸科醫院呼吸內科韓寶惠教授團隊發布的研究結果。
1、不同DDR通路對免疫檢查點抑制劑療效的影響
專場：Developmental Therapeutics—Immunotherapy
作者：聶蔚, 鐘華等
摘要號：2611
不同功能注釋的DDR通路對非小細胞肺癌（NSCLC）免疫治療療效的作用尚未得到充分研究。我們對DDR通路突變進行了分組：在兩個或兩個以上DDR通路中存在突變，同時在至少一個DDR通路中存在有害突變的患者被納入A組。僅有一條有害或僅存在意義不明的DDR通路突變被納入B組，無DDR基因突變的患者被納入C組。在POPLAR/OAK隊列中，接受化療的患者中，C組PFS(p=0.0381)或OS(p=0.0350)zui好。而接受免疫治療的患者中，A組PFS(p=0.0083)或OS(p=0.0222)zui好。研究提示存在有害突變的DDR通路可能是免疫治療的潛在預測因素。
2、安羅替尼聯合方案用于一線晚期非小細胞肺癌治療：前瞻性三臂研究
專場：Publication Only: Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic
作者：韓寶惠, 儲天晴, 張偉, 張波, 張雪艷, 施春雷, 鐘潤波, 鐘華, 王慧敏, 顧愛琴
摘要號：e21073
背景：安羅替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抗血管生成抑制劑，在中國被推薦用于NSCLC的三線或后續治療，然而基于安羅替尼的一線聯合治療方案相關數據仍是未知，因此本研究致力于在局部晚期或轉移性NSCLC中評估安羅替尼聯合厄洛替尼/化療/信迪利單抗治療的療效及安全性。
方法：本研究為開放標簽、三臂、前瞻性臨床試驗，其中EGFR突變（19缺失或L858R）（隊列A）的晚期或轉移性NSCLC接受安羅替尼（10mg每日1次，第1-14天口服每21天療程）聯合厄洛替尼（每日150mg口服1次）直至疾病進展或無法耐受治療。EGFR野生型病人根據研究者判斷接受安羅替尼（12mg每日1次，第1-14天口服每21天療程）聯合化療（隊列B）或信迪利單抗（隊列C）治療。主要研究終點為客觀緩解率（ORR），次要研究終點為無進展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、總生存期（OS）和安全性。
結果：本研究共納入80例患者，其中隊列A為30例，隊列B為28例，隊列C為22例，女性分別有16 (57.1%)、7(23.3%)和1(4.5%)例，隊列A和C中分別有9 (32.1%) 和 4 (18.2%)例存在腦轉移。截至2020年12月，所有病人均接受至少一次腫瘤評估。
隊列A中26例為PR，ORR為92.9%，DCR為96.4%，中位PFS為20.53個月，12個月PFS率為81.5%。隊列B中，17例PR，ORR為60.0%，DCR為96.7%，中位PFS為13.3個月，12個月PFS率為55.5%。隊列C中位PFS為15.6個月，18個月及24個月PFS率分別為45.9%和26.2%。
隊列A最常見的3級不良反應（AEs）為皮疹（17.2%）、口腔黏膜炎（10.3%）、腹瀉（6.9%）和蛋白尿（6.9%），還包括1例4級的高血壓。隊列B中最常見的3級AE為血小板計數減低（20.0%）、白細胞減低（16.7%）、手足皮膚反應（10.0%）、高甘油三酯血癥（10.0%）、口腔黏膜炎（6.7%）和血栓形成（6.7%），3例患者出現4級血小板減低（10.0%）。隊列C的安全性數據已發表。
3、ETV1通過SCLC轉化參與EGFR-TKIs獲得性耐藥
專場：Publication Only: Lung Cancer—Non-Small Cell Local-Regional/Small Cell/Other Thoracic Cancers
作者：周嚴,白皓,程磊,韓寶惠,熊麗紋
摘要號：e20568
背景：向小細胞肺癌(SCLC)轉化是NSCLC對于EGFR-TKIs的罕見耐藥機制之一。
方法：我們采用639個腫瘤相關基因panel，檢測SCLC轉化機制導致的EGFR-TKIs耐藥前后組織的遺傳差異。體外實驗研究ETV1在SCLC轉化和EGFR-TKIs耐藥中的作用。
結果：我們報告了2例EGFR突變的肺腺癌(LUAD)患者。1例EGFR第19外顯子缺失(Ex19del)患者在一線吉非替尼治療后發生EGFR-T790M突變，接著進行奧希替尼治療。在奧希替尼治療后發生SCLC轉變并發現ETV1突變(p.P159S)，同時T790M突變喪失。
另一名患者為EGFR第21外顯子突變(p.L858R)，對一線吉非替尼具有持久的反應，但在TKI耐藥后轉化為SCLC。在SCLC組織中檢測到未經報道的ETV1突變(p.E462Q)。體外，ETV1 p.E462Q和p.P159S突變通過誘導ASCL1的表達參與神經內分泌分化，促進H69肺癌細胞的增殖。我們進一步證實在H358肺癌細胞中導入ETV1 p.E462Q和p.P159S突變可引起吉非替尼和奧希替尼的耐藥。
結論：我們在TKIs耐藥LUAD患者的SCLC組織中發現了新的ETV1 p.E462Q和p.P159S突變，為ETV1通過SCLC轉化參與EGFR-TKIs獲得性耐藥提供了理論依據。
4、肺癌中DNA損傷修復（DDR）相關胚系基因突變和腫瘤突變負荷相關性研究
專場：Publication Only: Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic
作者：聶蔚, 鐘華等
在非小細胞肺癌（NSCLC）中，DDR基因體系突變與腫瘤突變負荷(TMB)相關性高，而DDR通路基因胚系突變與TMB的關系尚不清楚。本研究納入了1671例中國NSCLC患者接受733個基因的組織或血液檢測。1076例(64.39%)患者存在DDR通路基因胚系突變，其中78例(7.25%)有致病性(P)突變或可能致病性(LP)突變，1056例(98.14%)有臨床意義不明(VOUS)突變。存在DDR胚系突變患者的中位TMB為3.91muts/MB，不存在DDR胚系突變患者的中位TMB為4.47muts/MB。DDR通路VOUS突變的TMB顯著低于DDR胚系野生型患者。進一步分析后發現不同DDR通路的突變的TMB水平無顯著差異。由此可見DDR基因胚系突變可能與TMB無關。
5、Penpulimab聯合安羅替尼用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療
專場：Publication Only: Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic
作者：韓寶惠, 陳建華, 王子平等
摘要號：e21072
背景：Penpulimab是一種人源化IgG1的抗PD-1單克隆抗體，并進行過Fc段的改造從而增強藥物的作用。安羅替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在之前的研究中（ALTER0303）可以提高晚期非小細胞肺癌病人的總生存（OS）。抗血管藥物和PD-1/PD-L1抑制劑聯合應用已經在晚期NSCLC中取得了出色的療效，本研究即是在初治晚期NSCLC患者中（無論PD-L1表達水平）評估penpulimab聯合安羅替尼這種“去化療”治療模式的效果(NCT03866980)。
方法：本研究納入EGFR/ALK陰性的IIIB/IIIC/IV期初治非鱗非小細胞肺癌患者，接受penpulimab 200mg 每3周1次，并口服安羅替尼12mg每日1次（服用2周停用1周），直至無臨床獲益或不能耐受的毒性。主要研究終點是無進展生存期（PFS），次要研究終點包括客觀反應率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）和總生存（OS）。
結果：截止到2021年1月13日，26例患者接受penpulimab聯合安羅替尼治療（中位年齡59.5歲[30-71歲]，76.9%為男性，76.9% ECOG評分為1），中位治療持續時間為3.5個月，21例患者接受至少一次腫瘤評估，ORR為57.1%（12例），DCR為90.5%（12例PR，7例SD），中位PFS未達到，11例患者仍在治療中，53.8%的患者出現治療相關副作用（TRAEs），3級以上TRAEs發生率為15.4%（4/26），治療相關的嚴重不良反應（SAEs）發生率為15.4%（4/26），7.7%（2/26）的患者出現TRAEs相關治療中斷。常見不良反應（≥15%）包括ALT/AST升高，甲狀腺功能亢進和高血壓（各15.4%）。
結論：penpulimab聯合安羅替尼在局部晚期或轉移性NSCLC一線治療中展現出良好的療效和安全性，表明其有可能成為一種可行的“去化療”治療方案。
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
